Nature 系列专题：2018 风湿病教育领域关键进展年度回顾

风湿病领域关键因素重大突破年度回顾为我们呈现了在只不过的 2018 年里面所取得的关键因素重大突破，在这些文章里面，该领域的主要专家学者描绘出了他们分派的今年 3-5 项关键因素重大突破，摘录了它们的医学制约，以及对近期和未来研究课题的制约。

该年度回顾因特网刊登于风湿领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（制约表征 IF：15.661）上，小编将背著您领略风湿病领域前沿重大突破的精彩内容。

1-腹水的卫生保健和化疗

2018 年，腹水头痛的化疗取得了重大重大突破，显现出来了一种重新由护士核心人物的请减低毒素腹水的负责管理方法，并有证据声称别嘌呤醇有可能比非布司他不具越来越好的心静脉安全病态。

关键因素重大突破：

以护士为核心人物的卫生保健可以优化腹水病征的治果，而且不具成本高效益 1

非布司他在腹水和心静脉传染病病征里面应轻率采用 2

IL-1β依赖病态剂康纳单促可以卫生保健腹水头痛而不改变毒素腹水水平 3

腹水的负责管理决定

编号

提拔意见

1

卫生保健人员需包括卫生保健之外接收者，顺利开展病征教育工作

卫生保健人员采用风湿病学会毒素腹水决定开展达标化疗，进而包括有效地的腹水负责管理

应付病征对传染病的看法，并向他们包括有关腹水的病态质、原因、关联、灾难性和化疗计划的接收者

2

审核腹水的严重程度和并发症

腹水的严重程度可以通过腹水石质的假定或CT上的崩塌来审核

对癫痫、糖浆尿病、慢病态肾脏传染病、心静脉传染病、肥胖等共病应开展筛查和适当化疗

3

设定毒素腹水浓度的目标

一般病征 6u2009mg/dl

腹水石质腹水、崩塌病态腹水病征 5 mg/dl

4

开始请降腹水化疗

根据假定的并发症同样请减低腹水化疗和起始化疗的剂量

采用别嘌呤醇作为队内化疗

非布司他化疗同时假定心静脉传染病的病征需要轻率

必需病征对有可能在开始请减低腹水化疗之前频繁发生的腹水头痛有卫生保健措施，有卫生保健腹水头痛的行动计划

5

风险评估毒素腹水和硫酸铜腹水化疗以遇到困难

每月风险评估毒素腹水，直到遇到困难

频繁的随访病征有可能有助于坚持化疗

必需请降腹水化疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

摘录：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞新陈代谢是 RA 潜在的靶向化疗唯一可

向来肝细胞新陈代谢一直是脊椎动物学的前沿，但在只不过的十年里面，我们迅速认识到肝细胞脊椎动物能量学在平衡病原体肝细胞系统上都的重要病态。2018 年的的系统研究课题早已阐释肝细胞新陈代谢是类风湿类风湿病态的潜在化疗靶点。

如何通过新陈新陈代谢来调控增生的呢？一个大我们来看类风湿类风湿病态 (RA) 里面肝细胞新陈代谢平衡基质和病原体肝细胞的增生过程，如下图简述。己糖浆趋化表征 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪氮酸 RA 腿部成纤维肝细胞样滑膜肝细胞的波及病态。通过水解酶特异性 GPR91 吸收的水解酶其会自体肝细胞的静脉填充，通过低氧其会表征 1α(HIF1α) 平衡静脉自体激酶 (VEGF) 填充。单核上皮肝细胞里面灭活糖浆类催化酶趋化表征 3β(GSK3β) 造成了糖浆酵解和氧化磷酸化减小，活病态氧填充减小，核糖浆体膜电位减小，核糖浆体之外膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素重大突破：

成纤维肝细胞样滑膜肝细胞超糖浆酵解，表达出来大量己糖浆趋化表征 2 (hexokinase 2, HK2)，酪氮酸其波及表同型；受阻 HK2 是一种重新化疗策略 1

通过水解酶特异性 GPR91 摄取的水解酶其会自体肝细胞的静脉填充表同型，通过低氧其会表征 1α酪氮酸静脉自体激酶分泌，造成了迁移、波及和静脉长成减小 2

在类风湿病态类风湿病态和冠状动脉传染病里面，糖浆类催化酶趋化表征 3β唯一可酪氮酸具体来说内质网到核糖浆体运输钠，上皮肝细胞的新陈代谢活动减小 3

摘录：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病的系统里面微脊椎动物组的主导作用

系统病态红斑囊肿（SLE）是多脑部胃溃疡传染病的凸显，它是由消化道防御唯一可的过份再生和对最基本的精神上一组部分的病原体识别引起。在 2018 年，消化道病原体和候选致病的痉挛扩张带入 SLE 得病的系统里面最前沿的关键因素重大突破。

关键因素重大突破：

在囊肿易感小鼠和系统病态红斑囊肿 (SLE) 病征亚集合里面，致病从小肠移到到肝脏，有可能驱动特异病态之外基因的表达出来和自身促体的转化成 1

对多肽 Ro60 的零碎细菌共栖共同点物开展病原体叫停，可使易感个体转化成生理胃溃疡和传染病之外的胃溃疡 2

与干燥综合征病征相似，SLE 病征消化道致病多样病态考虑到；正因如此，这两组病征的嘴唇致病一组有很大区别 3

一个大是有可能引起 SLE 得病的致病脊椎动物的系统右下：在身心健康人集合里面，消化道两处完好，由多种哺乳动物一组的消化道致病属于动态平衡状态。发生相比的系统病态红斑囊肿 (SLE) 有可能与消化道致病多样病态考虑到和消化道两处毁坏有关，从而造成了许多不同的致病之外的病原体痉挛。细菌移到到引流肿瘤和肝脏可造成了烷基烃类特异性 (AhR) 系统的应答、I 同型特异病态 (IFN) 之外基因的表达出来减小以及自身促体的转化成。早期消化道定植形成 B 肝细胞库里，并且有助于微脊椎动物集合哺乳动物的平衡和对涉及胃溃疡得病机理的人类自身促原的细菌直向共同点物的敏感病态。暴露于细菌直系共同点物可以引起自身促体（例如核糖浆核酸质 Ro60）的转化成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

摘录：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 依赖病态剂来优化化疗

Wnt 瞬时内皮细胞唯一可是迄今为止采用肥胖症的催化新陈代谢治疗的目标。2018 年的研究课题揭示了越来越多关于内源病态控制 Wnt 之外瞬时内皮细胞的接收者，包括天然 Wnt 依赖病态的系统和重新催化新陈代谢瞬时自营，可以用来克服近期化疗造成了的关键时刻。

关键因素重大突破：

内源病态 Wnt 依赖病态剂在骨里面的挂钩，这有可能是促硬化蛋白质治疗的催化新陈代谢主导作用的平台期原因，也有可能是促 Dickkopf 之外蛋白质 1 治疗的实际功效的原因 1-2

Wnt1 瞬时自营有可能是一种重新HDL特异性之外蛋白质 5 (LRP5) 独立的催化新陈代谢唯一可 3

以前忽视褶氮醇-1-含氮是偶联表征，从前有可能是促吸收化疗的靶点 4

针对当代 Wnt 瞬时内皮细胞的治疗造成了的关键时刻有很多：针对HDL特异性之外蛋白质 5 (LRP5) 酪氮酸的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的促硬化剂化疗的初始剂量虽然是催化新陈代谢的，则会引起天然 Wnt 依赖病态剂的挂钩，并在近期完全一致剂量的化疗里面被放大。随着时间的发生变化，这种挂钩依赖病态了化疗的催化新陈代谢主导作用，造成了「化疗平台」。2018 年未确定了相关联 Wnt 瞬时转导和褶氮醇-1-含氮瞬时唯一可在内的催化（或半催化）瞬时唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 依赖病态剂挂钩的限制尚不明了。攻克 Wnt 依赖病态剂挂钩的其他方法是受阻多种依赖病态剂或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

摘录：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-同样病态 JAK 依赖病态剂时代的预见到

Janus 趋化表征（JAK）依赖病态剂（jakinibs）通过大量肝细胞表征靶向下游瞬时内皮细胞，可有效地化疗胃溃疡病态传染病和风湿病态传染病。从前早已研发出重新 JAK 依赖病态剂，可以同样病态依赖病态个体 JAK 肝细胞唯一可，拥有越来越窄肝细胞表征谱，但这些依赖病态剂与现有药剂比起如何？

关键因素重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 同样病态依赖病态剂，在银屑病类风湿病态的化疗里面相比，且从未意想不到的安全病态关键因素问题 1

对乙酰氮基酚类促炎药单方的强直病态脊柱炎病征换用 Filgotinib 相比 2

2 个 III 期乳腺癌证明同样病态 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的有效地病态 3-4

摘录：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇